在衰老过程中补充NMN非常重要

研究人员表明,免疫细胞上一种叫做CD38的酶在衰老过程中耗尽NAD +及其前体NMN的分子。

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发布时间:太平洋标准时间2020年11月18日下午6:08 | 更新:PST 2020年11月20日下午5:49

至关重要的化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)与细胞中参与人体反应的酶结合,这些反应为人体产生能量,而称为PARPs和sirtuin的酶则可以维持细胞的健康。NAD +的水平会随着年龄的增长而下降,这会导致维持生命的化学反应(新陈代谢)并降低整体身体素质,但这种情况如何发生尚不清楚。科学家们提出了多种机制来解决衰老过程中细胞中NAD +的水平如何下降:参与NAD +合成的细胞中一种叫做NAMPT的酶的水平降低,DNA修复酶PARP1消耗NAD +的消耗以及消耗NAD +的CD38酶水平增加。CD38的抑制作用可以在时间老化过程中保留NAD +组织的水平,

最近,来自明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的Chini及其同事在《自然 代谢》杂志上发表了一项研究,该研究表明,由于衰老过程引起的炎症,随着年龄的增长,免疫细胞外表面的CD38呈递增加,并且CD38的积累导致降低了NAD +及其前体分子烟酰胺单核苷酸(NMN)的水平。

免疫细胞表面CD38酶降低NAD +水平的证据来自科学家在小鼠之间转移骨髓的实验。没有CD38酶的基因改造小鼠接受了正常小鼠的骨髓,因为来自正常小鼠的骨髓中含有干细胞,这些干细胞可以恢复带有CD38酶的细胞的存在。在通常含有高水平免疫细胞(如肠道和脾脏)的组织中,NAD +水平会随着CD38活性的增加而降低,而无CD38的小鼠通过骨髓移植恢复了CD38的活性,这表明CD38降低了NAD +的水平。

该研究结果还表明,炎症诱导了CD38免疫细胞的蓄积,导致NAD +和NMN水平降低。用称为脂多糖的炎症诱导分子治疗称为白色脂肪组织(WAT)的脂肪组织导致NAD +和NMN水平降低。科学家再次将骨髓从正常小鼠转移到不含CD38的小鼠的实验表明,脂多糖给药引起的炎症加剧了CD38在降低NAD +和NMN水平方面的作用。这表明炎症可以增加CD38对NAD +和NMN的消耗。

(Chini等人,2020年|自然代谢) 骨髓从正常(WT)小鼠转移至无CD38(KO)的小鼠导致NAD +和NMN水平显着降低,并且炎症加剧了这些降低。左图显示,与从无CD38的小鼠向无CD38的小鼠(KO> KO)进行骨髓转移相比,从具有CD38的正常小鼠向无CD38的小鼠骨髓转移(WT> KO)降低了NAD +水平。脂多糖(LPS)的添加会引起炎症,加剧了对NAD +水平的影响。右图说明了这些相同的实验对NMN水平的影响。

这项研究继续证明,呈递CD38的免疫细胞会在组织中积累过多的老化细胞,这些细胞会分泌与老化组织相关的可溶性因子。此外,可以用与衰老过程相关的这些可溶性因子诱导CD38的积累。研究人员从具有衰老迹象的老细胞中提取出一种解决方案,这种衰老被称为衰老(当细胞停止增殖时),并将其添加到白色脂肪组织中,从而导致组织NAD +下降。该数据表明与衰老细胞相关的可溶性因子导致NAD +水平降低。

此外,研究人员证明CD38酶活性存在于免疫细胞的表面,该细胞分泌分子以刺激称为M1巨噬细胞的免疫反应,并且这些巨噬细胞上的CD38酶调节NAD +前体NMN的可用性。科学家用脂多糖处理M1巨噬细胞以诱导炎症,然后用NMN处理。他们观察到,用脂多糖处理后,含有巨噬细胞的溶液中NMN含量下降,但CD38抑制剂Ab68却逆转了这种作用。这些结果表明炎症促进了经由CD38的N1的M1巨噬细胞的消耗。

(Chini et al., 2020 | Nature Metabolism) Macrophages that have CD38 on their outer surfaces consume NMN with inflammation, and the CD38 inhibitor Ab68 reduces this NMN consumption. In macrophages treated with NMN, the NMN concentrations in the cellular solution (the medium) were elevated, and inflammation-inducing lipopolysaccharide treatment led to reduced NMN concentrations. This indicated that inflammation caused macrophages to consume NMN. Treatment of these same cells with the CD38 inhibitor Ab68 reduced the NMN consumption and caused higher concentrations of NMN in the medium. This indicated macrophage consumption of NMN via CD38 enzymes.

“我们的研究的一个主要发现是NMN是CD38的主要底物,”科学家在其出版物中提到CD38对NMN的消耗。他们继续说,消耗CD38的NMN的活动通过控制NMN的可用性来调节NAD +的水平。

沿着CD38作为NMN耗竭的途径,科学家发现给衰老的小鼠CD38抑制剂Ab68增强了NMN的NAD +增强作用。由于年轻时小鼠细胞中NAD +水平的自然降低,与年轻小鼠相比,这些NAD +增强作用在年轻小鼠中得到了显着增强。用于收集此数据的实验比较了在3个月大(年轻)和18个月大(成年)小鼠中施用Ab68,NNN或ors Ab68 lpu NMN的效果。

(Chini et al。,2020 | Nature Metabolism) CD38抑制剂Ab68增强了补充NMN的作用,可提高衰老小鼠的NAD +水平。18个月大的老年小鼠的NAD +水平增加了约20倍,而将NMN添加到Ab68中则增加了约30倍。

研究结果表明,老年组织中的衰老衰老细胞在驱动具有CD38酶活性的免疫细胞的积累中起关键作用,这有助于与年龄相关的NAD +水平下降。这组作者说,NAD +水平如何随着年龄的增长而降低是复杂的,未来的研究将需要研究细胞使用何种途径来更好地理解衰老中的NAD +生物学。不过,这项研究提供了一个概览,研究人员在弄清楚随着年龄增长而减少的细胞NAD +背后的细胞机制方面继续取得进展。